Ίσως ένα από τα σημαντικότερα αξιοθέατα στο νησί είναι το Ενετικό Κάστρο στην Αστυπάλαια. Βρίσκεται στην Αστροπαλιά. Χτίστηκε το 13ο αιώνα από την οικογένεια Κουερίνι και καταλαμβάνει 4.000 τ.μ. Έχει δημιουργηθεί από παραδοσιακή τοπική σκούρα πέτρα και έχει εκπληκτική θέα, βλέποντας στα δύο φυσικά λιμάνια του νησιού.